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肝硬化并發癥_注射藥聯合應用手

時間:2021-04-15 理論教育 聯系我們

肝硬化并發癥_注射藥聯合應用手

一、肝硬化合并上消化道出血

(一)疾病特點

食管、胃底靜脈曲張破裂出血是導致肝硬化上消化道出血的最主要原因。其次為肝硬化時肝合成的凝血因子減少,凝血機制發生障礙;再次,由于門靜脈高壓,造成胃腸道淤血、黏膜水腫糜爛,引起出血。肝硬化一旦發生嘔血,家屬應立即將患者送往醫院采取急救措施,同時囑患者去枕平臥,禁食、禁水。上消化道出血的搶救原則是:支持療法,輸液,輸血,降低門脈壓力,防止和糾正休克,使用相應止血藥物。搶救過程以輸血最為重要,并應用含豐富凝血因子的新鮮血液。搶救的另一重要措施是止血。方法包括藥物止血、機械壓迫(三腔二囊管壓迫)止血、內鏡下血管栓塞止血和手術止血。目前,以下藥物可以聯合應用以治療肝硬化上消化道出血。

(二)聯合用藥

1.十四肽生長抑素、奧美拉唑、復合氨基酸和血凝酶聯合

【組方】 十四肽生長抑素  3mg

     奧美拉唑     40mg

     復合氨基酸    250ml

     注射用血凝酶   1kU

【用法】 生理鹽水500ml中加入十四肽生長抑素3mg以泵控40ml/h(250μg/min)速度持續靜脈滴注,在靜脈滴注過程中要保持勻速持續滴注;生理鹽水100ml中加入奧美拉唑40mg,每日2次靜脈滴注,靜脈滴注時間>30min;復合氨基酸250ml,每日1次靜脈滴注,靜脈滴注時間>1h;注射用血凝酶1kU每日2次靜脈注入,同時需要靜脈補充10%葡萄糖注射液1 000ml,每天入液量2 500~3 000ml,靜脈補氯化鉀3g。在治療過程中要注意監測尿量、體溫血壓、離子的變化。

【作用機制】 十四肽生長抑素,其與天然的生長抑素在化學結構和作用方面完全相同。生長抑素可抑制促胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌,從而治療消化道出血。而且,生長抑素可以明顯減少內臟器官的血流量,而又不引起體循環動脈血壓的顯著變化,因而在治療食管靜脈曲張出血方面有臨床價值。奧美拉唑為胃壁細胞質子泵抑制藥,能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞質內的管狀泡上的H-K-ATP酶,從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H-K-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程,故本品抑酸能力強大。本品對胃蛋白酶分泌也有抑制作用,對胃黏膜血流量改變不明顯。注射用血凝酶其作用機制主要是因本品內含2種使血液凝固的酶,即類凝血酶和類凝血激酶:前者能促進出血部位的血小板聚集形成白色栓子(血小板血栓),而產生止血效應。而后者和血液中的凝血激酶均依靠血小板第Ⅲ因子(磷脂)所激活,促使凝血酶原變成凝血酶,也可活化因子Ⅴ,并影響因子Ⅹ,因而對血液產生凝血和止血的雙重作用。

【適應證】 本復合制劑適用于肝硬化伴有活動性上消化道出血的患者。葡萄糖、維生素C、氯化鉀、氨基酸用于補充能量和液體,生長抑素可以明顯減少內臟器官的血流量進而降低門靜脈壓力,奧美拉唑提高胃內pH,抑制胃蛋白酶活性,減少白色血栓的溶解。注射用血凝酶能促進出血部位的血小板聚集形成白色栓子(血小板血栓),也可活化因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ,進而對血液產生凝血和止血的雙重作用。

不良反應及注意事項】 十四肽生長抑素在少數病例用藥后產生惡心、眩暈、臉紅等反應。當滴注十四肽生長抑素的速度高于每分鐘50μg時,病人會發生惡心和嘔吐現象。奧美拉唑偶可見有一過性的輕度惡心、腹瀉、腹痛、感覺異常、頭暈或頭痛等,但不影響治療。血中缺乏血小板或某些凝血因子(如凝血酶原)時,注射用血凝酶沒有代償作用,宜在補充血小板或缺乏的凝血因子,或輸注新鮮血液的基礎上應用。使用期間還應注意觀察病人的出、凝血時間。應注意防止用藥過量,否則其止血作用會降低。

2.奧曲肽、泮托拉唑和二乙酰氨乙酸乙二胺等聯合

【組方】 奧曲肽        0.3mg

     泮托拉唑       40mg

     復合氨基酸      250ml

     二乙酰氨乙酸乙二胺  0.6g

【用法】 生理鹽水500ml中加入奧曲肽0.3mg以泵控40ml/h(25μg/min)速度持續靜脈滴注;生理鹽水100ml中加入泮托拉唑40mg,每日2次靜脈滴注;復合氨基酸250ml,每日1次靜脈滴注,5%葡萄糖注射液250ml中加入二乙酰氨乙酸乙二胺0.6g,每日1次靜脈滴注。同時需要靜脈補充10%葡萄糖注射液1 000ml,每天入液量2 500~3 000ml,靜脈補氯化鉀3g。

【作用機制】 奧曲肽為八肽生長抑素,其與天然的生長抑素在化學結構和作用方面相同。奧曲肽可抑制促胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌,還可以明顯減少內臟器官的血流量,而又不引起體循環動脈血壓的顯著變化,因而在治療食管靜脈曲張出血方面有臨床價值。泮托拉唑是苯并咪唑衍生物,通過與胃壁纖維的質子泵的特異性綜合、抑制胃酸分泌。抑制呈劑量依賴關系,并且影響胃酸的基礎酸分泌和最大酸分泌,可獨立或在其他物質(乙酰膽堿、組胺、促胃泌素)的刺激下影響胃酸分泌。二乙酰氨乙酸乙二胺通過抑制纖溶酶原激活物,使纖溶酶原不能激活為纖溶酶,從而抑制纖維蛋白的溶解,產生止血作用;促進血小板釋放活性物質,增強血小板的聚集性和黏附性,縮短凝血時間,產生止血作用;增強毛細血管抵抗力,降低毛細血管的通透性,從而減少出血。

【適應證】 本復合制劑適用于肝硬化伴有活動性上消化道出血的患者。奧曲肽可以明顯減少內臟器官的血流量進而降低門靜脈壓力,泮托拉唑提高胃內pH,抑制胃蛋白酶活性,二乙酰氨乙酸乙二胺通過抑制纖溶酶原激活物、促進血小板釋放活性物質,產生止血作用。

【不良反應】 奧曲肽在少數病例用藥后產生惡心、眩暈、臉紅等反應。泮托拉唑偶見頭暈、失眠嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉疼痛等癥狀。大劑量使用時可出現心律失常、轉氨酶升高、腎功能改變、粒細胞降低等。二乙酰氨乙酸乙二胺可能出現的不良反應有頭昏、心率減慢、乏力、皮膚麻木、發熱感,口干、嘔吐、惡心等。大多能自行消失或停藥后能消失。

二、肝硬化合并肝性腦病

(一)疾病特點

肝性腦病是由嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統功能失調的綜合征,其主要臨床表現為意識障礙、行為失常和昏迷。常見的引起肝性腦病的誘因有:蛋白食物攝入過多、消化道出血、感染、便秘、低鉀導致代謝性堿中毒、利尿、大量放腹水等。治療上應及早識別、去除肝性腦病發作的誘因,減少腸內氮源性毒物的生成與吸收,促進體內氨的代謝。藥物治療上主要為以下藥物。

(二)聯合用藥

門冬氨酸鳥氨酸、門冬氨酸鉀鎂聯合

【組方】 門冬氨酸鳥氨酸  15g(www.ykbfwz.cn)

     門冬氨酸鉀鎂   2g

【用法】 門冬氨酸鳥氨酸在使用前應該用5%~10%葡萄糖注射液稀釋,然后經靜脈滴注。5%~10%葡萄糖注射液250ml中可加入門冬氨酸鳥氨酸15g,每日1~2次靜脈滴注,輸入速度最大不要超過5g/h。生理鹽水250ml中加入門冬氨酸鉀鎂2g,每日1次靜脈滴注。

【作用機制】 在體內,門冬氨酸鳥氨酸通過產生兩種氨基酸——鳥氨酸和門冬氨酸,作用于兩個主要的氨解毒途徑——尿素合成和谷胺酰胺合成。尿素合成發生在門脈周圍的肝細胞內,鳥氨酸參與氨合成尿素的過程。谷胺酰胺的合成發生在肝靜脈周圍的肝細胞內,尤其是在病理的狀態下,門冬氨酸鹽被肝靜脈周圍的肝細胞攝入,合成谷酰胺,并以谷酰胺的形式結合氨。在生理狀態下,門冬氨酸鳥氨酸的作用不僅限于尿素合成,動物實驗發現谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用,一些臨床試驗還發現它們有改善支鏈氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。對防治急性肝性腦病在氮負荷過重時的血氨水平升高有效。

【適應證】 對于肝性腦病早期或昏迷期出現意識模糊狀態的患者,應該根據病情的嚴重程度,在24h內給予至少30g門冬氨酸鳥氨酸。如果患者的肝功能已經完全受損,輸液速度必須根據患者的個體情況來調整,以免引起惡心和嘔吐。大多數肝性腦病的發病通常可找到誘因,治療第一步就要糾正或去除誘因。部分患者僅通過去除誘因而無須采取進一步措施,便可獲得病情改善或肝性腦病逆轉。

【禁忌證】 對于門冬氨酸鳥氨酸或該藥物的任何賦形劑過敏的患者禁用本品。嚴重腎功能不全的患者[診斷標準是血清中肌酐水平超過270μmol/L(3mg/dl)]禁用本品。

【不良反應及注意事項】 門冬氨酸鳥氨酸偶爾會有惡心,少數病例出現嘔吐。總的來說,上述癥狀都是一過性的,不需要停止治療。減少藥物使用劑量或減慢輸液速度,這些不良反應就可以消失。當使用大劑量的門冬氨酸鳥氨酸時,應該監測患者血清和尿中的藥物水平。如果患者的肝功能已經完全受損,輸液速度必須根據患者的個體情況來調整,以免引起惡心和嘔吐。

三、肝硬化合并自發性細菌腹膜

(一)疾病特點

肝硬化患者免疫功能低下,常并發感染,如呼吸道、胃腸道、泌尿道等而出現相應癥狀。有腹水的患者常并發自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP),SBP是指在無任何鄰近組織炎癥的情況下發生的腹膜和(或)腹水的細菌性感染,是肝硬化常見的一種嚴重的并發癥,其發病率頗高。病原菌多為來自腸道的革蘭陰性菌。

【臨床表現】 發熱、腹痛、短期內腹水迅速增加,體檢發現輕重不等的全腹壓痛和腹膜刺激征。腹水檢查如白細胞>500×106/L或多形核白細胞>250×106/L,可診斷SBP,腹水細菌培養有助于確診。合并SBP常迅速加重肝損害、誘發肝腎綜合征、肝性腦病等嚴重并發癥。

【治療要點】 立足于早診、早治。抗生素治療應選擇對腸道革蘭陰性菌有效、腹水濃度高、腎毒性小的廣譜抗生素,通過靜脈給藥,要足量、足療程。以下為常用的藥物。

(二)聯合用藥

1.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、門冬氨酸鳥氨酸聯合

【組方】 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉 2g

     門冬氨酸鳥氨酸    15g

【用法】 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉先用生理鹽水適量溶解,然后再稀釋至100ml供靜脈滴注,滴注時間為30~60min。成人常用量每次2g,每12h靜脈滴注1次。門冬氨酸鳥氨酸在使用前應該用注射用5%~10%葡萄糖注射液稀釋,然后經靜脈滴注。5%~10%葡萄糖注射液250ml中可加入門冬氨酸鳥氨酸15g,輸入速度最大不要超過每5g/h。

【作用機制】 頭孢哌酮對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、傷寒沙門菌、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬等腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌有良好抗菌作用。同時對多數革蘭陽性厭氧菌和某些革蘭陰性厭氧菌有良好作用。頭孢哌酮主要抑制細菌細胞壁的合成。舒巴坦本身抑菌作用較弱,是一種競爭性、不可逆的β內酰胺酶抑制藥,與頭孢哌酮聯合應用后,可增加頭孢哌酮抵抗多種β內酰胺酶降解的能力,對頭孢哌酮產生明顯的增效作用。門冬氨酸鳥氨酸是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑,可激活尿素合成過程的關鍵酶,增加尿素合成和促進谷氨酰胺生成,從而清除肝臟門脈血流中的氨。對防治急性肝性腦病在氮負荷過重時的血氨水平升高有效。

【適應證】 適用于肝硬化并發自發性細菌性腹膜炎。自發性細菌性腹膜炎主要致病菌為革蘭陰性菌(占70%),如大腸桿菌(47%)、克雷伯桿菌(13%),由于自發性細菌性腹膜炎后果嚴重,如臨床上懷疑自發性細菌性腹膜炎或腹腔積液中性粒細胞>250×106/L,應立即進行經驗性治療,抗生素可以選頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉2g,每12h靜脈滴注1次,在用藥后48h再行腹腔積液檢查,如中性粒細胞減少一半,可認為抗生素治療有效,繼續至腹水白細胞恢復正常數天后停藥。

大多數肝性腦病的發病通常可找到誘因,治療第一步就要糾正或去除誘因。自發性細菌性腹膜炎也是常見的肝性腦病的誘因之一。在積極抗感染治療的同時,可以合用預防及治療肝性腦病的藥物門冬氨酸鳥氨酸。

【不良反應及注意事項】 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉不良反應:①主要為胃腸道反應。如稀便或輕度腹瀉、惡心、嘔吐等。②變態反應。斑丘疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細胞增多、藥物熱。這些變態反應易發生在有過敏史,特別是對青霉素過敏的患者中。③血液系統。中性粒細胞減少癥、血紅蛋白減少、血小板減少、低凝血酶原血癥、嗜酸性粒細胞增多等。④實驗室檢查。丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶和血膽紅素增高,尿素氮或肌酐升高,多呈一過性。⑤其他反應。頭痛、發熱、寒戰、注射部位疼痛及靜脈炎、菌群失調等。注意事項:①對青霉素類抗生素過敏患者慎用。②如應用本品時,一旦發生變態反應,須立即停藥。③肝、腎功能減退及嚴重膽道梗阻的患者,使用本品時須調整用藥劑量與給藥間期,并應監測血藥濃度。④部分病人用本品治療可引起維生素K缺乏和低凝血酶原血癥,用藥期間應進行出血時間、凝血酶原時間監測。同時應用維生素K1可防止出血現象的發生。⑤在使用本品進行較長時間治療時,應定期檢查患者肝、腎、血液等系統功能。同時也應防止引起二重感染。⑥患者在應用本品時應避免飲用含有乙醇的飲料。⑦與氨基糖苷類抗生素聯合應用時,應注意監測腎功能變化。⑧偶有堿性磷酸酶、血清丙氨酸轉氨酶、血清門冬氨酸轉氨酶、血清肌酐和血尿素氮增高。門冬氨酸鳥氨酸不良反應及注意事項參見本節二組方(二)的相關內容。

2.哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、門冬氨酸鳥氨酸聯合

【組方】 哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉 4.5g

     門冬氨酸鳥氨酸     15g

【用法】 哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉先用生理鹽水適量溶解,然后再稀釋至100ml供靜脈滴注,滴注時間為30~60min。成人常用量每次4.5g,每8~12h靜脈滴注1次。門冬氨酸鳥氨酸在使用前應該用注射用5%~10%葡萄糖注射液稀釋,然后經靜脈滴注。

【作用機制】 哌拉西林為半合成青霉素類抗生素,他唑巴坦為β內酰胺酶抑制藥。對革蘭陰性菌:大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬等;革蘭陽性菌:鏈球菌屬、腸球菌屬、金黃色葡萄球菌(不包括MRSA)等;厭氧菌,都具有強大的抗菌作用。門冬氨酸鳥氨酸是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑,可增加尿素合成和促進谷氨酰胺生成,從而清除肝臟門脈血流中的氨。

【適應證】 適用于肝硬化并發自發性腹膜炎。如臨床上懷疑自發性細菌性腹膜炎或腹腔積液中性粒細胞>250×106/L,應立即進行經驗性治療,抗生素可以選擇哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5g,每8~12h靜脈滴注1次,在用藥后48h再行腹腔積液檢查,如中性粒細胞減少一半,可認為抗生素治療有效,10~14d為一療程。自發性細菌性腹膜炎也是常見的肝性腦病的誘因之一。大多數肝性腦病的治療第一步就要糾正或去除誘因。在積極抗感染治療的同時,可以合用預防及治療肝性腦病的藥物門冬氨酸鳥氨酸。

【禁忌證】 用藥前須做青霉素皮膚試驗,陽性者禁用。有青霉素過敏史者應避免使用本品。

【不良反應及注意事項】 哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉不良反應:①皮膚反應。皮疹、瘙癢等。②消化道反應。如腹瀉、惡心、嘔吐等。③變態反應。④局部反應:如注射局部刺激反應、疼痛、靜脈炎、血栓性靜脈炎和水腫等。⑤其他反應。如血小板減少、胰腺炎、發熱、發熱伴嗜酸性粒細胞增多、血清轉氨酶升高等。此外,本品尚可見下列不良反應:腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、腹痛、消化不良;斑丘疹、皰疹、蕁麻疹、濕疹;煩躁、頭暈、焦慮;其他反應如鼻炎、呼吸困難等。注意事項:①交叉變態反應。對頭孢菌素類、頭霉菌素類、灰黃霉素或青霉胺過敏者,對本品也可過敏,對一種青霉素過敏者也可能對其他青霉素過敏。②有過敏史、出血史、潰瘍性結腸炎、局限性腸炎或抗生素相關腸炎者皆應慎用;腎功能減退者應適當減量。③本品含鈉,需要控制鹽攝入量的患者使用本品時,應定期檢查血清電解質水平:對于同時接受細胞毒藥物或利尿藥治療的患者,要警惕發生低鉀血癥的可能。④在腎功能減退病人應用本品前或應用期中要測定凝血時間。一旦發生出血,應即停用。⑤發生假膜性腸炎者應進行糞便檢查、艱難梭菌培養以及此菌的細胞毒素分析。⑥肝、腎功能不全者,應監測哌拉西林的濃度以調整劑量。⑦應定期檢查造血功能,特別是對療程≥21d的患者。⑧應用本品期間也可出現血尿素氮和血清肌酐升高、高鈉血癥、低鉀血癥、血清轉氨酶和血清乳酸脫氫酶升高、血清膽紅素增多。門冬氨酸鳥氨酸不良反應及注意事項參見本節二組方的相關內容。

(王 穎 孫明軍

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